2026-09-27 20:16:08
最近几年，多项系统治疗方案在国内获批上市，用于不可切除或晚期肝细胞癌的一线治疗。在今年更新的国家卫健委肝癌治疗指南和 CSCO 肝癌诊疗指南中，晚期肝癌一线系统治疗的推荐方案达到了十余种。
注：仑伐替尼+帕博利珠单抗获批的适应证是：联合 TACE 用于不可切除非转移性肝细胞癌一线治疗；因为国内上市时间较晚，曲麦利尤单抗+度伐利尤单抗、度伐利尤单抗尚未被卫健委指南推荐。
尽管指南还在推荐口服酪氨酸激酶抑制剂（TKI）、 PD-(L)1 抗体和系统化疗，但免疫联合治疗（靶向联合免疫治疗和双免疫治疗）已经成为了晚期肝癌优选的一线治疗方案。 大多数免疫联合治疗方案被指南“1A”类推荐（最高级别的证据、强推荐），但在短期、长期疗效、不良反应和适应人群等方面还是还是存在一些差异。在临床上面对具体的患者时，还要根据患者全身情况、肝功能、治疗目标、治疗耐受性和患者经济情况等因素做综合考虑。
如果不存在上述治疗禁忌，对于多数不可切除肝癌患者，一般建议选择免疫联合治疗。 下表是对主要的联合治疗方式的综合评价和考虑。
目前获批的方案有 4 种，包括“T+A”、“双达”、“TB 方案”和菲诺利单抗联合贝伐珠单抗类似物。整体而言，这类方案在疗效和副作用方面做到了比较好的均衡。与 TKI 相比，贝伐珠单抗的靶点比较单一，因此其不良反应发生率相对较少，治疗对患者的生活质量影响较小；但也是因为贝伐珠单抗的靶点单一，导致了原发性耐药的比例也高于 TKI 联合 PD-1 抗体。在 III 期研究中，T+A 方案和双达方案的疾病控制率不足 80%，疾病进展率（PD 率）达到了 20% 或更高，这两个方面比不上“可乐”或“双艾”这样的 TKI 联合 PD-1 抗体（上图）。
此外，这些方案中使用了大剂量的贝伐珠单抗，有导致食管胃底静脉曲张破裂出血的风险。因此强烈建议患者在用药前接受食管胃镜检查，以排除严重曲张的情况。 如患者在治疗后拟接受手术治疗，而贝伐珠单抗半衰期较长（3 周左右），在手术前一般需要停药一月以上以降低手术大出血和术后伤口愈合延迟的风险。在实践中，此类方案用作新辅助或者转化治疗时，手术前一般需要停用一个周期的贝伐珠单抗，以增加药物的洗脱。值得一提的是，T+A 方案已被指南推荐，用于 CNLC IIIa 期患者（伴有门静脉或肝静脉癌栓）的转化治疗。
这类方案包括：“可乐组合”、“双艾组合”和“双安组合”。仑伐替尼、阿帕替尼和安罗替尼都是多靶点 TKI，可以抑制多个酪氨酸激酶的活性，因此治疗疗效会覆盖更多的人群，原发性耐药的患者比例相对较低，体现在临床上数据上就是 PD 率较低（<20%）。此外，TKI 的半衰期比较短（1 天左右），患者如果在系统治疗过程中如达到了手术切除标准，手术前 TKI 的停药时间超过 1 周即可。从以上两点看，TKI 联合 PD-1 单抗的方案可以作为贝伐珠单抗联合 PD-(L)1 单抗的有效补充。
值得一提的是，仑伐替尼联合帕博利珠单抗（或其他 PD-1 抗体）仍然是值得推荐的一线优选治疗方案。主要理由包括：
此外，在仑伐替尼被集中采购之后，仑伐替尼联合 PD-1 抗体也是目前最为可及的免疫联合治疗方案。
在 CheckMate 9DW 研究中，O+Y 方案的 ORR 数据（36%）和中位 OS 数据（23.7 月）是目前是所有的 III 期研究中的最好水平。但这个方案并非完美，一方面，双免疫治疗的疗效存在“两极分化”现象，O+Y 一线治疗时的 PD 率达到了 20%（另外还有 12% 的患者未能接受肿瘤评估）；此外，免疫相关不良反应也值得担心。O+Y 治疗的患者在 1 年内的生存率不及仑伐替尼/索拉非尼，PD 率稍高和一些难以控制的 AE 可能是导致患者的早期死亡的主要原因。
双免治疗可以作为靶免治疗的有效补充。 临床上有部分患者不能耐受靶向治疗，例如严重的食管胃底静脉曲张的患者，这些患者存在贝伐珠单抗治疗禁忌，使用仑伐替尼或阿帕替尼这样的 TKI 药物也存在风险，这样的患者使用双免疫治疗可以最大程度避免消化道出血的风险。前述靶向治疗不能耐受的其他患者（无法控制的高血压、大量蛋白尿、血小板计数很低），双免疫治疗也应该是很好的选择。
STRIDE 方案则是另一个补充。STRIDE 方案跟 O+Y 方案的主要差别是 CTLA-4 抗体使用一次还是四次。在 HIMALAYA 研究中，STRIDE 方案单独使用时，疗效数据（ORR、DCR、OS）数据吸引力一般，但免疫相关不良反应和导致死亡的不良反应发生率比 O+Y 低一些。近期正在开展 TREMENDOUS-2 研究，STRIDE 方案联合仑伐替尼用于晚期肝癌一线治疗的疗效数据值得期待。此外，在 EMERALD-3 研究中，TACE 联合 STRIDE 方案的疗效数据虽然没有作为主要研究终点分析，与单独使用 TACE 相比，PFS 和 OS 的数据（尤其是超过了up-to-7 的中高肿瘤负荷的患者中）也出现了明确改善的趋势。因此，在联合 TACE 的系统治疗方案中，STRIDE 可以成为不能耐受靶向治疗的患者的不错选择。
在中晚期肝癌的临床实践中，系统治疗常常会与肝动脉化疗栓塞（TACE）等局部治疗联合使用。此前，已经有多项 TACE 联合系统治疗 vs TACE 用于中期肝癌（还包括不可切除早期或 Vp1-2 型癌栓的晚期）一线治疗的随机对照研究发表。整体而言，在 TACE 基础上，增加了系统治疗可以进一步提高 ORR，显著延长 PFS，但 OS 均未获益，或者仅仅部分方案看到了 OS 获益的趋势（例如联合可乐、双艾、仑伐替尼+STRIDE、STRIDE）。前文曾经讨论过中期肝癌的分层和治疗推荐（下图），因为篇幅限制，这里不再赘述。
2026-07-03 22:26:36
今年 ESMO GI 会议上，EMERALD-1 研究公布了总生存期（OS）的结果。EMERALD-1 研究入组的是不适合手术切除但适合 TACE 的肝细胞癌患者（主要是中期肝癌，另外还包括不可切除的早期肝癌、Vp1/2 型门静脉癌栓的晚期肝癌）。因为可能用到贝伐珠单抗，也排除了严重食管胃底静脉曲张和半年内上消化道出血的患者。研究采用的双盲设计，一共分位 3 组：
值得一提的是，这个研究中的 TACE 联合系统治疗的模式跟我们的临床应用有较大的差别。 所有的 TACE 治疗需要在入组后的前 16 周内完成，最多不超过 4 次。在 16 周以后，不再增加 TACE 治疗，仅接受药物或安慰剂治疗。前 16 周内，度伐利尤单抗或安慰剂的使用是 1500mg，每 4 周用一次；16 周以后，度伐利尤单抗 1120mg 联合贝伐珠单抗 15mg/kg，每 3 周用一次。可以认为这是一种分段式联合，TACE 只跟度伐利尤单抗联合使用，贝伐珠单抗则算是 TACE 后的辅助治疗。
在 2024 年年初的 ASCO GI 会议上，该研究已经公布了主要研究结果。该研究达到了主要研究终点。与 TACE+安慰剂相比，TACE 联合度伐利尤单抗和贝伐珠单抗，显著改善无进展生存期（PFS）（15.0 vs 8.2 月，HR=0.77，95%CI 0.61-0.98，P=0.032）。此外，TACE 联合度伐利尤单抗未能显著改善 PFS（10.0 vs 8.2 月，HR=0.94，95%CI 0.75-1.19，P=0.638）。因为上次公布的已经是 PFS 最终分析的结果，所以此次没有更新。
在本次 ESMO GI 会议上，OS 数据终于揭开了面纱，结果有些出乎意料。在中位随访 50 月以上，OS 事件的成熟度达到了 60% 以上。与 TACE+安慰剂相比，TACE 联合度伐利尤单抗和贝伐珠单抗未能改善 OS（29.9 vs 33.3 月，HR=1.10，95%CI 0.87-1.39，P=0.470）。在 TACE 基础上增加联合系统治疗，不光没有看到 OS 获益的趋势，而 HR 值甚至大于 1，结果有些难以解释。
从生存曲线上看，在最初的 TACE 联合度伐利尤单抗/安慰剂治疗的阶段，B 组的 OS 曲线就在 C 组之下，此后一直保持到 3 年左右。
在预设的分层分析的所有亚组中，均找不到 OS 获益的趋势，包括肿瘤负荷超过 up-to-7 标准和 HAP 评分较高的患者。
此外，与 TACE+安慰剂相比，TACE 联合度伐利尤单抗也未能改善 OS（33.6 vs 33.3 月，HR=0.93，95%CI 0.74-1.19，P=0.666）。同样，在治疗之初，B 组的 OS 曲线出现了劣势，但在 3 年之后，免疫治疗的生存拖尾效应开始显现了出来，最终的 HR 值低于 1。同样，在分层分析中，也看不到某个分层的患者有 OS 获益的明确趋势。
在报告中，研究者对该研究中的 OS 未获益做出了多种解释，但整体难以解释为什么 OS 获益的趋势都没能看到。
如果把同类的 TACE +系统治疗 vs TACE 治疗的 III 期研究放在一起，做对比分析，可以得到一些有意思的规律。
与 TACE 相比，TACE 联合靶免治疗：
此外，在本届 ESMO GI 会议上，EMERALD-3 研究（中期为主的肝细胞癌：TACE+STRIDE 双免疫治疗+仑伐替尼 vs TACE+STRIDE vs TACE）也公布了意向性分析（ITT）人群（A 组和 C 组分别入组了 ~290 例患者）的 ORR 的结果，而此前只公布了前 175 例患者的 ORR 结果。结果也有些诡异。
在 TACE 基础上，增加仑伐替尼和 STRIDE 双免疫治疗，RECIST v1.1 标准评估的 ORR 只提高了 6.6%（36.6% vs 30.0%）。因为 A 组和 C 组在入组了 175 例患者之后，剩下的 ~120 例患者主要在欧美入组。如果只看后来入组的 ~120 患者，TACE+仑伐替尼+STRIDE 和 TACE 组的 ORR 分别为 33.3% 和 34.5%。很难理解这后来入组的患者管理，到底出了什么问题。
2026-06-14 20:16:51
肝动脉化疗栓塞（TACE）是中期肝癌的标准治疗之一，同样适用于不可切除的早期肝癌和远端门静脉分支（Vp1-2）的晚期肝癌。在今年的 ASCO 会议上，EMERALD-3 研究公布了主要研究结果。与同类的 EMERALD-1、LEAP-012、TALENTACE、CARES-336 等研究相似，这项研究再次证实了在 TACE 治疗基础上，增加靶向和免疫治疗，可以显著改善无进展生存期（PFS）。
这是一项全球多中心的、开放标签的 III 期研究。760 例患者被随机分成 3 组：
在 STRIDE 的双免治疗方案中，曲麦利尤单抗（曲美木单抗，CTLA-4 抗体）只使用一次，度伐利尤单抗（PD-L1 抗体）每 4 周使用一次。跟 LEAP-012 和 EMERALD-1 研究不同之处在于，这项研究中TACE 是按需给予的，不限治疗次数（最多的患者接受了 10 次 TACE），并且本研究是开放标签的设计。
B 组的设置主要是为了疗效析因，在入组人数达到了 175 例之后，该组就停止入组。所以，研究的入组分为两个阶段，如下图所示，首先每组分别入组 175 例；然后，A 组和 B 组入满 275 例，实际上入组了 290 多例。
从患者基线特征看，最初的 175 例亚洲占了大部分（近 80%），中国区在其中应该占了很大比例，导致乙肝相关肝癌比例占 55% 左右。后一阶段亚洲地区入组进度减慢，等待其他地区入组，最终亚洲的比例下降到了 60% 以下，乙肝相关肝癌的比例也下降到了45% 左右。
在中位随访 1 年左右，本研究达到了主要研究终点（A 组 vs C 组的 PFS）。与单独 TACE 相比，在 TACE 基础上增加 STRIDE 和仑伐替尼，显著改善了 PFS（13.0 vs 9.8 月，HR=0.70，95%CI 0.57-0.86，P=0.0007）。
研究采用的是续贯检验，按照这样的顺序传递 α 值： A 组 vs C 组的 PFS → A 组 vs C 组的 OS → B 组 vs C 组的 PFS → B 组 vs C 组的 OS。
A 组 vs C 组的总生存期（OS）数据还没有成熟，出现了 OS 的改善趋势，但没有达到统计学差异（39.5 vs 34.7 月，HR=0.84，95%CI 0.65-1.09，P=0.1814）。
因为目前该终点没有达到统计学差异，α 值就没能传递给后面的检验，因此，如下的检验是描述性的，也是基于前 175 例患者进行的比较：
B 组 vs C 组的 PFS：在 TACE 基础上，增加 STRIDE 双免治疗，PFS 出现了改善的趋势（12.9 vs 8.1 月，HR=0.71，95%CI 0.56-0.91）；
B 组 vs C 组的 OS：在 TACE 基础上增加 STRIDE 双免治疗，OS 也出现了改善趋势（未达到 vs 32.9 月，HR=0.70，95%CI 0.51-0.95）。
其他终点方面，3 组的客观缓解率（ORR）（RECIST v1.1 标准，基于前 175 例受试者的比较）分别为 38.9%、40.8% 和 27.0%。在 TACE 基础上增加 STRIDE 和仑伐替尼提升了 ORR，但看起来在双免治疗的基础上，增加仑伐替尼没有能进一步提高 ORR。目前没有提供 mRECIST 评估或者全入组人群 ORR 的结果。
至此，连同今年在 ASCO 会议上一道公布结果的 CARES-336 研究（中期为主的肝癌：TACE+阿帕替尼+卡瑞利珠单抗 vs TACE）一起，同类研究都证明了同样一件事，在 TACE 治疗上增加抗血管生成靶向和免疫治疗：
这项三臂设计的研究，因为有了疗效析因，部分结果出乎我的意料，值得琢磨琢磨。
因为上述 B 组 vs C 组的结果是基于前 175 例，而 A 组 vs C 组的就是基于每周 290 多例患者进行比较的，不算是同期比较。按照同期入组的前 175 例患者来比较：A 组比 B 组相比，在 TACE 基础上增加 STRIDE+仑伐替尼（A 组），或只增加 STRIDE（B 组），PFS 的 HR 分别为 0.66 和 0.71；OS 的 HR 分别为 0.73 和 0.70。
看起来，加上仑伐替尼，PFS 稍好一些，但 OS 没有更好。此外，加上了仑伐替尼，ORR 也没有提高。我们知道，仑伐替尼是以 PFS（约 8 个月）和 ORR（15% 左右）见长的靶向药物，那这项研究里加上了仑伐替尼后，PFS、ORR、OS 都没有改善的趋势。发生了什么？
TACE 这项基础治疗的治疗次数在各个分组之间存在较大的不均衡，可能是一种解释。A 组的 TACE 治疗次数少于 B 组和 C 组。从下图也可以看出，A 组超过一半的的患者只做了 1 次甚至没有做 TACE；B 组的 TACE 次数比 C 组少一些，但中位次数是 2 次；C 组有 40% 的患者接受了 3 次或更多的 TACE 治疗。
不确定是不是 A 组更少的 TACE 次数导致疗效数据没有更好。但可以初步得到这样的结论，与双免+TACE 相比，在减少 TACE 次数的同时，仑伐+双免+TACE 的 ORR、PFS 和 OS 的获益相当。 一定程度上，通过系统治疗换取了更少的局部治疗次数。 也就是说，这种多重治疗，可能并没有带来疗效的提升，只是减少局部治疗的次数。
我不太明白为什么监管部门会允许这种按需 TACE，并且主要终点是 PFS 的研究能不设盲。TACE 作为基础治疗，如果在治疗组和对照组之间不均衡，会导致结果难以解释。那为什么 A 组 TACE 的次数更少呢？
本研究跟同类的 LEAP-012 相似，两项研究都是在 TACE 基础上增加仑伐替尼和免疫治疗，只是TACE 治疗的次数不同，而 LEAP-012 没有入组门脉癌栓患者。药物治疗方面，LEAP-012 使用的是 TACE+仑伐替尼+单免（PD-1 抗体），而这项研究使用的是“TACE+仑伐替尼+双免（PD-L1+CTLA-4 抗体）”，那双免治疗带来了额外获益了吗？横向比较，从 ORR 的提升、PFS 和 OS 的改善来看，双免比单免并没有带来额外的获益。
同样不能确定为什么出现这样的结果。因为 TACE 治疗次数、仑伐替尼的暴露时间等都不同，让结果同样难以解释。
对于适合 TACE 的中期肝癌，TACE 单独的 ORR 约 30%；药物治疗（双免或靶免）的 ORR 在 20-30% 之间。虽然从机制上讲，各个联合治疗之间可能会有存在协同作用，但反映到疗效数据上却并非如此。可能是因为各种治疗的有效人群存在高度重叠，所以联合治疗之后会出现 1+1<2 的结果。现在有了 1+1+1+1 约等于 1+1+1 的结果。也许，现有治疗的疗效的天花板就在这里，即使把 TACE、靶向和免疫（包括双免）全部用上去，也就可以争取到不到 50% 的 ORR，剩下的超过 50% 的患者在治疗后很难出现很好的缩瘤。
一个适合 TACE 的肝癌患者该如何选择治疗方案？还是应该根据患者耐受性、肿瘤负荷、治疗目标来灵活搭配局部和系统治疗。虽然 EMERALD-3 研究的结果是阳性的，但看起来，似乎没有必要选择 TACE+STRIDE+仑伐替尼这种 all-in 的治疗方案。
在此之前，对于中期为主的肝癌，我建议需要考虑分层治疗。根据病灶的可切除性做第一次分层；不可切除的中期肝癌则可以按照肿瘤负荷选择局部和系统治疗。对于中等肿瘤负荷的患者，首选 TACE 联合帕博利珠单抗和仑伐替尼；在这项研究之后，联合 STRIDE 双免疫治疗看起来也是一个选项，特别适合于仑伐替尼不能耐受的患者。
因为，对于中高肿瘤负荷的患者，在 TACE 基础上增加 STRIDE 治疗，OS 获益的趋势也同样明确。
2026-05-26 22:29:09
今年 ASCO 会议有多项肝胆肿瘤领域的 III 期研究公布结果，同时有几项有潜力的新药在早期的临床研究中显示出了良好的前景，值得关注。按照惯例，今年继续总结一下肝胆肿瘤领域的研究进展，分成了肝癌（肝细胞癌，HCC） 和胆道恶性肿瘤（BTC） 两部分。
T+A 方案（阿替利珠单抗+贝伐珠单抗）是晚期肝癌的优选治疗方案之一。在 T+A 方案治疗进展之后，目前普遍的共识是换用小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），包括索拉非尼和仑伐替尼，等等。但免疫治疗要不要延续下去跟 TKI 继续使用，存在争议。以往有一些研究提示，在免疫治疗耐药之后，如果能把免疫治疗继续使用，可能还有额外的获益。
这项研究中，557 例接受了 T+A 方案作为一线治疗但疾病进展的晚期 HCC 患者，按照 1:1 的比例随机接受阿替利珠单抗+TKI vs TKI 单药 治疗。TKI 可以选择仑伐替尼和索拉非尼，但实际执行中，超过了 90% 的医生给患者选择了仑伐替尼。
现在我们已经基本清楚，对于 HCC 而言，免疫单药带来的疗效净获益比较有限；并且这些患者已经接受过了同一种免疫治疗并出现耐药，因此这项研究的最终结果阴性也算是预料之中。但免疫治疗跨线使用能不能带来些许的获益趋势 ，值得关注。
主要终点方面，患者总生存期（OS）未被改善（14.6 vs 12.5 月，HR=0.88，95%CI 0.72-1.08，P=0.2115）。无进展生存期（PFS）也没有改善（4.3 vs 4.8 月，HR=1.05，95%CI 0.88-1.25）。 两组的 RECIST v1.1 标准评估的客观缓解率（ORR）分别为 7.5% 和 5.8%。值得欣慰的是，治疗组的中位缓解持续时间（DOR）在数值上更长（10.2 vs 6.9 月，HR=0.47，95%CI 0.18-1.23）。
从治疗持续时间来看，不管是治疗组还是对照组，选择仑伐替尼的治疗时间均较长，而治疗组的用药时间更长，提示二线治疗失败时间也更长。其他疗效和安全性数据见下表。
对于 T+A 治疗失败的晚期肝癌患者，如果患者还有阿替利珠单抗的赠药，那是否意味着这些赠药也没有必要再用了？对于这些患者，换用另一个 PD-1 抗体会不会有不一样的结果？等详细数据公布后再来讨论。
目前已经有两项 PD-L1/PD-1 抗体联合 CTLA-4 抗体在国内获批上市，用于晚期肝癌的一线治疗，包括 O+Y 方案（纳武利尤单抗+伊匹木单抗）和 STRIDE 方案（度伐利尤单抗+曲麦利尤单抗）。信达生物也开展过双免疫治疗用于晚期肝癌一线治疗的 III 期研究，就是这项研究，使用的是他们家的 IBI310（伊匹木单抗 N01，一种 CTLA-4 抗体）和信迪利单抗（PD-1 抗体）。在这项研究中，334 例晚期肝癌按照 2:1 的比例随机接受信迪利单抗 200 mg+大剂量 IBI310（3 mg/kg q3w）（治疗组 1） vs 索拉非尼 治疗。在研究开展过程中，发现这个剂量的双免疫治疗不能耐受，后来将 IBI310 的剂量下降成小剂量（1 mg/kg q6w）（治疗组 2）。治疗组 1 和 2 分别入组了 84 和 145 例患者。
上表是主要的疗效数据。本研究的主要研究终点包括 OS 和 ORR。OS 方面，治疗组 1、治疗组 2 和索拉非尼组的中位 OS 分别为 44.0、36.1 和 22.9 月；这 3 组的数据都表现得超出预期，不确定是不是样本量太小导致了疗效数据不稳定。中心影像根据 RECIST v1.1 标准评估的 ORR 分别为 41.7%、22.1% 和 2.6%。治疗组显著高于对照组，算是达到了其中一个主要研究终点。中位 PFS 分别为 13.5、6.1 和 2.8 月。
完整剂量的信迪利单抗+大剂量 CTLA-4 抗体治疗的副作用确实比较可怕，≥G3 的治疗相关不良事件（TRAE）分别为 61.7%。信迪利单抗+小剂量 CTLA-4 的≥G3 TRAE 则只有 34.7%，与单独使用索拉非尼则基本相当（35.1%）。期待看到详细的研究结果，以帮助我们在临床实践中把双免疫治疗给驾驭好。
Nilvanstomig（ZG005）是泽璟制药开发的 PD-1/TIGIT 双特异性抗体。在这项随机对照的 II 期研究中，该药物联合贝伐珠单抗对比双达（信迪利单抗+贝伐珠单抗）用于晚期肝癌的一线治疗。研究分为 3 组：
研究一共入组了 95 例患者，三组的 ORR（RECIST v1.1 标准）分别为 32.3%、37.5% 和 25.0%；mRECIST 评估的 ORR 则分别为 54.8%、50.0% 和 34.4%。A、B 组的中位 PFS（RECIST v1.1 标准）没有达到，C 组为 5.8 月（A vs C，HR=0.40；B vs C，HR=0.28）。这些初步的疗效数据看起来不错，看起来 PD-1/TIGIT 双特异性抗体的抗肿瘤活性似乎比 PD-1 抗体强一些。期待后续能开展确证性的 III 期研究。
这是一项在国内开展的全国多中心临床试验。423 例适合 TACE 治疗的患者（主要是中期、不可切除的早期和 Vp1-2 型门静脉癌栓的局部晚期肝癌）按照 1:1 的比例接受 TACE+双艾（阿帕替尼+卡瑞利珠单抗） 或单独 TACE 治疗。
在中位随访 16.4 月后，主要终点方面，中心影像根据 mRECIST 标准评估的 PFS 被显著改善（11.1 vs 8.3 月，HR=0.73，95%CI 0.56-0.96，单侧 P 值=0.0127），该研究达到了主要研究终点。其他疗效数据见下表。
OS 数据没有成熟，但显示出了改善的趋势（HR=0.76，95%CI 0.46-1.24）。两组的 1 年生存率分别为 91.4% vs 85.5%；2 年生存率分别为 82.0% vs 73.3%。≥G3 TRAE 的发生率分别为 73.7% vs 28.7%。
EMERALD-3 是一项全球多中心的 III 期研究。跟上一项研究相似，入组的也是适合 TACE 治疗的人群。入组患者按照 1:1:1 的比例随机接受 TACE+STRIDE（度伐利尤单抗+曲麦利尤单抗）+仑伐替尼 vs TACE+STRIDE vs 单独 TACE 治疗。目前，摘要还没有公开，但在 阿斯利康公司的新闻稿 中透露了关键结果：
我有些担心这种多个联合治疗的安全性，等待详细研究结果揭晓之后再进一步了解。
到目前为止，多项在中期为主的肝癌中开展的 TACE 联合抗血管靶向和免疫治疗的临床试研究都显示出相似的结果：
至于在中期肝癌中要不要在 TACE 治疗基础上联合应用系统治疗，这里推荐阅读：中晚期肝癌：系统治疗与局部治疗要不要联合？如何联合？
晚期肝癌的后线治疗非常匮乏，下面这几项研究都是针对 GPC3 的靶点。GPC3 在多数肝细胞癌上都有表达，成为了一个比较理想的治疗靶点。
BGB-B2033 是百济神州开发的一种针对 GPC3/4-1BB 的双特异性抗体。4-1BB 是一种共刺激分子。在这项全球多中心的 I 期研究中，主要是做剂量递增和安全性扩展。
研究一共入组了 60 例 HCC 患者，这些患者都接受过至少一线的系统治疗。该药物比较安全，≥G3 TRAE 仅 8.2%。在 59 例可评估疗效的患者中，确认的 ORR 达到了 20.3%，SD 39.0%，但疾病进展（PD）率相对较高，达到了 39.0%。剂量依赖性的疗效反应也可以观察到。在接受预期可以达到治疗效应的几个剂量组中，38 例患者的确认的 ORR 达到了 28.9%。
这些良好的疗效和不良反应数据，让进一步的临床开发值得期待。
MRG006A 是乐普生物开发的针对 GPC3 靶点的抗体药物偶联（ADC）药物。这项多中心的 I/II 期临床试验包括了剂量优化的 Ib 期研究，主要是使用了 3.2、4.0 和 4.8mg/kg q3w 的剂量，入组的是这接受过至少一线的系统治疗的晚期 HCC患者。在 25 例可评估疗效的患者中（包括 GPC3 中等表达和高表达），ORR 23.1%、疾病控制率（DCR） 68.0%；在其中 GPC3 高表达的 12 例患者中，ORR 和 DCR 分别为 33.3% 和 75.0%。≥G3 TRAE 的发生率 42.3%，主要是血小板降低、胆红素升高、AST 升高等。
Ori-C101 是原启生物开发的一种靶向 GPC3 的装甲型 CAR-T。这是在国内开展的一项多中心 Ib 期研究（BEACON），入组了 19 例接受过至少二线治疗的 GPC3 阳性的 HCC 患者。安全性方面，所有患者都出现了细胞因子释放综合征（CRS），其中 ≥G3 CRS 的发生率为 42.1%。在 18 例可以评估疗效的患者中，确认的 ORR 50.0%，DCR 77.8%。在接受推荐的 II 期研究剂量治疗的 9 例患者中，ORR 和 DCR 达到了 66.7% 和 88.9%。期待该治疗在 II 期研究中入组更多的患者，以进一步确认疗效。
在国际上，晚期 BTC 的标准化疗方案是吉西他滨+顺铂（GC 方案），但在国内，吉西他滨+奥沙利铂（GEMOX 方案）用得更多。恩沃利单抗是一种皮下注射剂型的 PD-L1 抗体。考虑到 KEYNOTE-966 和 TOPAZ-1 的开发成功，这项研究结果也不难预测。
472 例晚期或不可切除 BTC 患者按照 1:1 的比例随机接受恩沃利单抗+GEMOX vs GEMOX 化疗，化疗最多使用 6 个周期。在最终分析时，联合治疗显著改善了患者 OS（10.9 月 vs 8.6 月，HR=0.723，95%CI 0.585-0.880，P=0.0016）。其他终点方面，PFS 未显著改善（4.8 vs 4.6 月，HR=0.899，95%CI 0.713-1.132）；两组的 ORR 分别为 27.6% 和 20.9%。两组的 3-4 级 AE 发生率分别为 69.4% 和 56.1%。
佩米替尼通过附条件批准已经获批用于 FGFR2 融合的胆管癌的二线治疗。这项研究算是确证性研究，但药物开发场景成了一线治疗。FIGHT-302 是一项全球多中心的 III 期研究。伴有 FGFR2 重排、未接受过系统治疗的晚期胆管癌按照 1:1 的比例随机接受佩米替尼口服 vs GC 方案化疗。对照组进展后允许交叉到治疗组，接受佩米替尼二线治疗。因为入组进度太慢，这项研究被提前终止了。研究预筛选了超过 4000 例患者，只筛选到了 196 例 FGFR2 融合，阳性率低于 5%。在研究终止之前，共入组了 167 例患者。主要的疗效和安全性数据见下表：
PFS 是主要研究终点，因为样本量不够，目前还无法下结论。但与化疗相比，佩米替尼显示出了改善 PFS 的明确趋势（8.3 vs 6.8 月，HR=0.58，95%CI 0.39-0.87，名义 P 值=0.0078）。两组的 ORR 分别为 47% 和 15.5%。两组的中位 OS 相似，分别为 24.4 和 25.0 月，但考虑到对照组有一半的患者在进展后接受了佩米替尼治疗，所以 PFS 的获益可能因为后线交叉从而未能转化成 OS 的获益。
虽然这项确证性研究被提前终止，OS 没有改善，但确实可以看到 PFS 和 ORR 改善的趋势，估计该药物的适应证不会受影响。此前，有同样开发场景的 infigratinib 也提前终止了 III 期研究（PROOF-301），而近期发表的论文里做了深入的讨论，值得一读。
Tinengotinib (TT-00420) 是药捷安康开发的一种强效的 FGFR2 抑制剂，可能可以克服其他 FGFR2 抑制剂的耐药。这项叫做 FIRST-08 的多中心 II 期单臂研究入组了 50 例接受过化疗和其他 FGFR2 抑制剂治疗的胆管癌患者。疗效方面，中心影像评估的 ORR 为 28.0%，缓解持续时间达到了 7.9 月。其他疗效数据见下表：
摘要里没有报道总的≥G3 TRAE 的发生率。这个药物的最常见的高级别不良反应是高血压和手足皮肤反应。考虑到其他 FGFR2 抑制剂用于一线治疗临床开发的困难，包括上述的 FIGHT-302 和 PROOF-301，这个药物后续的临床开发值得关注。
AK130 是一种 TIGIT/TGF-β双特异性抗体，依沃西单抗是一种 PD-1/VEGFA 双特异性抗体，这两个药物都是康方公司开发的。这项早期研究将这两个药物联合，用于晚期 BTC 的二线及后线治疗。该研究的剂量递增阶段选择了 45 mg/kg 剂量的 AK130 做进一步疗效探索。在 15 例可评估疗效的患者中，ORR 20.0%，DCR 73.3%。BTC 的二线治疗能达到这样的疗效，还算不错。≥G3 TRAE 的发生率 39.1%。
Rilvegostomig 是阿斯利康开发的一种 PD-1/TIGIT 双特异性抗体。在这项 GEMINI-Hepatobiliary substudy 2 队列 A 中，入组了 30 例患者，接受 Rilvegostomig 联合 GC 方案化疗作为一线治疗。主要的疗效和安全性数据见下表：
从这个小样本量的研究中，这个双特异性抗体的疗效似乎比 PD-L1 或 PD-1 抗体稍微强一些，期待它与 PD-L1 抗体头对头对比，用于晚期 BTC 一线治疗的 III 期研究（ARTEMIDE-Biliary02）中的表现。
大约有 5-10% 的 BTC 患者存在 KRAS G12D 突变。GFH375 是劲方医药开发的口服剂型的 KRAS G12D 抑制剂。这这项早期的临床研究入组了 20 例经治的伴有 G12D 突变的晚期 BTC 患者，ORR 达到了 35%，DCR 达到了 95%。其中疾病稳定的 12 例患者中的 9 位也出现了肿瘤缩小。中位 PFS 6.3 月。摘要中没有报道总的 ≥G3 TRAE 发生率，但看起来并不低。比较严重的不良反应包括腹泻、恶心、呕吐、肝酶升高等。
2026-04-11 21:11:26
2026 年 4 月 9 日，国家卫健委《原发性肝癌诊疗指南（2026 年版）》 在卫健委的官网发布了 。在正式版发布之后，我将这版指南通读了一遍。与2024年版相比，这里提取了一些值得临床医生关注的更新要点。
目前，常规的单位体检已经不查乙肝两对半了，这可能会导致一些人对自身的乙肝感染不知晓，从而会延误诊断和治疗，这版指南这样推荐：
建议 18 岁以上人群终生至少进行 1 次乙肝检测。
对于肝癌的超高风险人群（基于 aMAP 及其衍生的标准评估），推荐每 6~12 月进行一次增强磁共振的检查，以避免超声检查漏诊。
肝癌中、高风险人群应至少每隔 6 个月进行 1 次肝癌监测 （证据等级 2，推荐 A）；对于肝癌超高风险人群，每隔 6~12 个月进行 1 次增强影像学检查（如增强磁共振成像）加强监测，有助提高早期肝癌检出率。
对接受过系统治疗和/或局部治疗的肝癌标本，进行病理缓解程度评估，一直是操作难点。新版指南对于 MRP 的 cutoff 数值没有做规定，推荐病理检查时报告存活细胞的确切百分比数值。
明显病理缓解（major pathologic response，MPR）：是指在术前治疗后， 瘤床内存活肿瘤细胞减少到可以影响临床预后的阈值以下。目前对 HCC 的 MPR 阈值认定尚不一致， 如有研究显示，以存 活 HCC 细胞≤10%、 ≤15%、 ≤30% 和≤50% 定义 MPR 均与预后相关。为此，建议在诊断 MPR 时注明瘤床存活肿瘤细胞的百分比，便于临床根据肿瘤残留情况制定后续治疗方案。
中国肝癌临床分期系统（CNLC）没有变化。
中晚期肝癌的首选或次选治疗方式有一些变化，这是重要更新，值得关注：
手术治疗本身，包括适应人群、手术方式和术后随访等等，都没有太多的更新。但是转化治疗、围手术期（或新辅助治疗）领域，有了一些基于随机对照研究产生的 I 类证据，所以做了更新。
对于可切除但伴有高危复发因素患者，新辅助/围手术期治疗可以考虑纳入临床实践，而此前一般建议在临床试验的环境下开展。
近期 CARES-009 研究证实， 对于适合手术切除但具有术后中、高危复发风险的肝癌患者，卡瑞利珠单抗联合甲磺酸阿帕替尼在新辅助及术后辅助的序贯使用，能显著提高患者的无事件生存期（42.1 个月 vs. 19.4 个月， HR=059， P=0.004），同时安全性可控（证据等级 1，推荐 A）。
另外，对于局部晚期（CNLC IIIa 期）的肝癌患者，在系统抗肿瘤治疗有效之后，如果肝内病灶可以切除，手术切除也能带来一定的临床获益。
TALENTOP 研究显示，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗后转化成功患者，相比持续系统治疗，接受肝切除术序贯阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗维持治疗 12 个月，可带来具有临床意义的 PFS 提升并呈现 OS 获益的趋势（证据等级 1，推荐 A）。
系统治疗用于肝癌术后辅助治疗方面则有了退步。 IMbrave050 研究的期中分析中，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（T+A 方案）用于肝癌术后辅助治疗时，显示了无复发生存期（RFS）获益，但进一步随访显示 RFS 获益不能维持，且总生存期（OS）也未出现改善趋势。近期的 KEYNOTE-937 研究也显示，PD-1 抗体（帕博利珠单抗）免疫治疗也不能改善 RFS，因此指南不再推荐系统抗肿瘤治疗用于肝癌术后辅助治疗。
在 2024 版中指南中，曾推荐过系统抗肿瘤治疗作为术后辅助治疗：
对于适合手术切除同时具有术后高危复发转移风险的肝癌患者，术后可采取抗病毒、TACE、HAIC、放射治疗、
系统抗肿瘤治疗等辅助治疗以降低术后复发转移率，延长生存时间。
但在 2026 年的新版指南中，去掉了这项推荐。
对于中、晚期肝癌经新辅助/转化后手术以及术后病理明确为中、高危复发的肝癌，目前尚无标准的辅助治疗方案，术后可以尝试采取抗病毒、TACE、HAIC 等辅助治疗以降低术后复发转移率，延长生存。
在射频消融、微波消融、冷冻消融和酒精注射等消融方式的基础上，增加了不可逆电穿孔（IRE） 的论述，但 IRE 应用的证据等级和推荐程度则不及常规的射频消融和微波消融。
2024 年版：mFOLFOX-HAIC 治疗对于多次 TACE 治疗产生抵抗、 肝癌伴门静脉癌栓、肝外寡转移的肝癌患者，疗效优于索拉非尼治疗。
2026 年版：FOLFOX-HAIC 适合于多次 TACE 治疗产生抵抗、 肝内高肿瘤负荷、 肝癌合并主要脉管侵犯或癌栓形成的患者。
对于具体的中期肝癌患者，如何根据肿瘤负荷进行分层以灵活应用局部和系统治疗，以避免疗效不足或过度治疗，这里推荐阅读：中晚期肝癌：系统治疗与局部治疗要不要联合？如何联合？
这部分专业性过强，不做总结。
最近两年，又有多项系统治疗在国内获批上市，用于不可切除或晚期肝癌的一线治疗。指南也相应地做了更新。目前指南推荐的晚期肝癌一线治疗方案已经有了十来项：
如何针对具体的患者，在不同的治疗方案之间做出选择，指南没有明确的倾向，这里推荐阅读：观点：晚期肝癌一线和二线系统治疗推荐
目前推荐的方案还是获批的几个方案，包括瑞戈非尼、阿帕替尼、帕博利珠单抗、雷莫西尤单抗（血清 AFP≥400 ng/mL）、卡瑞利珠单抗和替雷利珠单抗。但因为这些方案都是基于索拉非尼治疗失败（少部分是化疗失败）的人群开展的研究而获得批准上市的，而现在一线治疗已经更新成了免疫联合治疗，所以这些二线治疗方案的适用性备受挑战。指南对于二线治疗的指导意见是：
对于一线接受免疫联合方案、免疫单药或酪氨酸激酶抑制剂单药治疗的患者，二线治疗方案选择可以考虑根据疾病进展方式和具 体一线方案不同，选择未曾使用过的一线治疗的药物或获批的二线治疗药物，鼓励患者自愿参加新药的临床试验。
这里推荐阅读：观点：晚期肝癌一线和二线系统治疗推荐
2026-01-08 10:07:59
2025 年 7 月，默沙东公司通知研究者，KEYNOTE-937 研究没有达到主要研究终点，研究被终止并对患者进行了揭盲。在本周末的 ASCO GI 年会上，这项研究会公布主要研究结果。今天，研究的摘要在线发布。
KEYNOTE-937 是一项全球多中心、安慰剂对照的 III 期研究，一共入组了 959 例接受了手术切除或射频消融但伴有高危复发风险的肝细胞癌患者，按照 1:1 的比例随机接受帕博利珠单抗或安慰剂术后辅助治疗 12 月。
在 2025 年 3 月第 3 次期中分析时，中位随访了 50.7 月，帕博利珠单抗未能改善无复发生存期（RFS），两组的中位 RFS 分别为 46.7 和 45.5 月（HR=1.06，95%CI 0.88-1.26，P=0.719）。4 年的 RFS 率都是 50%。研究结果是阴性，虽然已经有了预期，但没有想到 RFS 一点儿改善的趋势都没有看到。两组的中位至复发时间分别为 52.5 和 50.1 月。此外，无远处转移生存期（DMFS）也未被改善（HR=0.98，95%CI 0.77-1.24），4 年的 DMFS 率分别为 71% 和 70%。
两组的中位生存期（OS）均未达到，也没有观察到改善的趋势（HR=1.08，95%CI 0.81-1.43，名义 P 值=0.704），4 年生存率分别为 79% 和 81%。
安全性方面，≥3 级的 AE 分别为 32% 和 22%，未发生药物治疗相关死亡。
连同本研究和 IMbrave050 研究，免疫治疗单独使用，或者联合贝伐珠单抗均不能降低肝癌术后的复发风险。如果将这两项研究做个对比，抗肿瘤血管生成治疗似乎在用药期间还可能降低复发风险，而免疫治疗没能起效。
期待本研究的结果在本周末被进一步披露，特别是分层分析的结果。
