2025-11-15 18:23:03
前几天参加了一个学术会议，会中设置了一个投票环节，针对几个问题，收集现场参会医生的看法。其中一个问题是：对于有特点靶点变异的晚期胆道癌（BTC）患者，一线治疗首选靶向治疗还是按照常规使用化疗联合免疫治疗？ 现场收集到的投票结果有些超出我的预料。
最近几年，晚期 BTC 的一线标准治疗方案终于从 GC（吉西他滨+顺铂）化疗升级成了化疗联合度伐利尤单抗或帕博利珠单抗治疗。但遗憾的是，患者的中位生存期仍然停留在 1 年左右。显然，大家对这个数据都不满意。肿瘤组织的进一步检测可以帮助少数的胆道癌患者发现某些靶点的变异，其中较为常见（比例的绝对值很低）是 IDH-1 突变、FGFR2 融合或重排、HER-2 高表达或扩增。在目前的临床试验中，针对这些靶点的靶向治疗在化疗失败的 BTC 患者中都显示出了一定的治疗活性，一些治疗的有效率比较亮眼，佩米替尼和泽尼达妥单抗在国内外也分别获批了 FGFR2 融合/重排和 HER2 3+ 的 BTC 后线治疗的适应证。那是否可以考虑把这些靶向治疗移到一线治疗，让这些患者尝试去化疗的方案呢？
个人认为，对于多数 BTC 患者，一线还应首选化疗联合免疫治疗，这些靶向治疗还应放在后线。
各个靶点的变异的治疗疗效和副作用差别较大，需要分开讨论。下表列出了 BTC 常见系统治疗的疗效和安全性数据。
在 ClarIDHy 研究中，IDH-1 突变的患者后线使用艾伏尼布可以显著延长无进展生存期（PFS），临界延长总生存期（OS）。这个药物的不良反应不大，但是治疗效果比较一般，疗效主要主要还在于稳定肿瘤，而不是缩小肿瘤。在这项临床试验中，ORR 只有 2%，中位 PFS 也只有 2.7 月。
针对这个靶点的药物有多种选择。佩米替尼也已经在国内获批了适应证。这个药物的疗效确实不错，在全球的 FIGHT-202 研究中，ORR 35.5%，应该算是缩瘤效果不错，但不良反应比较高，3 级及以上的治疗相关不良事件（TRAE）发生率高达 64%，安全性不算太好。中国区的桥接试验中，疗效数据同样不错，ORR 达到了 50%。还有其他同类药物在国外获批，例如 Infigratinib，整体疗效和不良反应发生跟佩米替尼相似。
有两项随机对照研究尝试将这两个药物用于 FGFR2 阳性 BTC 的一线治疗，也算是这两个药加速获批后的确证性研究。但很遗憾的是，两项临床试验都提前终止。其中，PROOF 301 研究公布了初步的结果，前文也讨论过。整体而言，一线使用 Infigratinib 抗 FGFR2 靶向治疗的疗效数据不比单独化疗更好，且高级别不良反应的发生率比化疗还要高。如果跟现在的标准治疗（化疗+免疫治疗）相比，那疗效可能还比不上。此外，佩米替尼与化疗对比的 III 期研究 FIGHT-302 也提前终止了。针对这个靶点还有几个在研的靶向药，不排除以后会有疗效更好、不良反应更低的同类药物在日后可以取代化疗成为一线治疗，但现在可及的抗 FGFR2 治疗一线应用还不太合适。
HER2 阳性 BTC 一般指的是免疫组化染色 3+，或者免疫组化 2+ 且 FISH 检测阳性。在国内外，泽尼达妥单抗已经获批了 HER2 3+ 患者后线治疗的适应证。整体而言，泽尼达妥单抗在 BTC 的表现不错，用于 3+ 的患者，ORR 达到了 51.6%，不良反应可以接受。另外，抗 HER2 的 ADC 药物（如德曲妥珠单抗）也显示了不错的疗效和可接受的不良反应。整体感觉是，这两种抗 HER2 治疗的疗效和安全性比 FGFR2 阳性患者接受抗 FGFR2 治疗要更好。那 HER2 阳性患者能不能考虑一线治疗中跳过化疗呢？从别的瘤种的经验来看，似乎可以这么考虑，但遗憾的是，开发这两个药物的公司似乎还没有足够的信心。
有两项在研 3 期研究，HERIZON-BTC-302 和 DESTINY-BTC01，在评估将泽尼达妥单抗或德曲妥珠单抗用于 HER2 阳性 BTC 的一线治疗，研究的对照组都是化疗+免疫治疗，但治疗组也没有敢于单独使用靶向治疗，而是选择跟化疗和免疫治疗的联合。从目前正在开展的临床试验看，HER2 阳性的患者能否一线治疗中去除化疗，短时间我们还得不到确切回答。
但是，有一些患者还是可以考虑一线治疗中跳过化疗，直接使用靶向治疗。
上述两类患者，也可以考虑靶向联合化疗和免疫治疗，以追求更强效的缩瘤效果。
部分高龄、体力评分较差的患者无法耐受全身化疗，或者部分患者的黄疸在充分减黄后也难以达到可以耐受化疗的范围，因为单独使用免疫治疗疗效不足，可以考虑使用这些靶向治疗。如果没有这些靶点变异，免疫治疗联合仑伐替尼之类的抗血管生成治疗也是可行的方案。
2025-10-23 23:42:30
在 2022 年的 ESMO 年会，LEAP-002 研究公布了研究结果，仑伐替尼联合帕博利珠单抗用于晚期肝癌的一线治疗，与仑伐替尼相比，未能显著改善患者总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。这项研究结果在当时引发了广泛的讨论。在 LEAP-002 研究开展的时候，国内也有一些 PD-1 抗体在寻求跟仑伐替尼的联合，其中包括基石药业的诺法利单抗（nofazinlimab，开发名：CS1003）和君实生物的特瑞普利单抗。在今年的 ESMO 年会上，CS1003 的 III 期研究（CS1003-305）在长期随访之后，公布了最终分析的结果。我们中心的樊嘉教授代表研究者做了大会报告。
CS1003-305 是一项多中心的随机对照 III 期临床研究，534 例患者按照 2:1 的比例随机接受CS1003 联合仑伐替尼 或者 安慰剂联合仑伐替尼 治疗。超过 90% 的患者在中国大陆入组，因此乙肝感染的比例超过了 80%。
研究原本是 OS 和 PFS 是双主要终点设计，但 LEAP-002 结果公布后，本研究将主要研究终点改成了 OS 单主要终点的设计。本次会议上报告的是 OS 最终分析的结果。在中位随访 42.5 月后，在仑伐替尼基础上增加 CS1003 尽管出现了 OS 数值上的改善，两组的生存曲线也确实看到了分离，但未达到统计学差异（21.6 vs 18.5 月，HR=0.86，95%CI 0.69-1.06，P=0.1456）。这个研究结果与 LEAP-002 研究的全球人群的 OS 数据基本一致（帕博利珠单抗+仑伐替尼 vs 安慰剂+仑伐替尼：21.2 vs 19.0 月，HR=0.84）。
在 OS 的亚组分析中，大多数的亚组都可以观察到 OS 改善的趋势。但奇怪的是，在合并癌栓和/或肝外转移的亚组中却未观察到 OS 获益趋势（HR=1.00，95%CI 0.78-1.29）。这点跟 LEAP-002 存在不同，主要可能还是因为亚组分析的数据不够稳定。
其他疗效数据方面，仑伐替尼联合 CS1003 改善 PFS 的优势似乎更明显（9.2 vs 6.9 月，HR=0.72，95%CI 0.58-0.88，名义的 P 值为 0.0017）。此外，客观缓解率也有提升（33.1% vs 18.8%）（RECIST v1.1 标准），两组的疾病进展（PD）率基本相当（11.3% vs 12.2%），保持了仑伐替尼治疗的高疾病控制率和低 PD 率的优势。
治疗安全性方面，与我们的预估比较相似，≥G3 治疗相关不良事件发生率分别为 54.8% 和 47.0%，治疗相关严重不良事件发生率分别为 23.0% 和 17.7%。
这项研究没有出现 OS 的显著获益，应该也算是意料之中。综合目前的多项研究，我们有了足够的数据支持这样的结论：在中晚期肝癌的治疗中，只增加 PD-(L)1 抗体免疫治疗，会显示出 OS 或 PFS 改善的趋势，但在样本量有限的情况下，很难达到统计学差异。要想达到统计学上的显著获益，要么靠运气，要么靠更大的样本量，要么就挑选一些更可能获益的人群。例如：
同样，在本届 ESMO 上公布的其他研究结果也显示，在现有治疗基础上一种其他类型的免疫检查点抑制剂，也没有带来净获益。例如，在 IMbave152 研究提示，在阿替利珠单抗和贝伐珠单抗（T+A 方案）基础上 TIGIT 抗体未能提高疗效；TRIPLET 研究也提示，在 T+A 基础上增加 4 次小剂量伊匹木单抗（CTLA-4 抗体）也未能改善疗效。
至此，本届 ESMO 会议上公布的 3 项晚期肝癌的一线治疗的随机对照研究，都没有达到主要研究终点。晚期肝癌的一线治疗还停留在靶向联合免疫治疗或双免疫治疗时代。
2025-10-20 23:39:25
一直以来，中期肝癌（BCLC B 期）被认为存在较大的异质性，从 2-3 枚肿瘤，其中一枚直径超过 3cm，到弥漫性肝癌，只要不伴有肉眼癌栓或远处转移，都属于中期肝癌。虽然在西方的指南中，中期肝癌的标准治疗是经肝动脉化疗栓塞（TACE），但最近出现了一些改变。BCLC 2022 年的指南更新开始对中期肝癌做了进一步的分层，根据肿瘤的负荷从小到大，首选接受肝移植、TACE 和系统治疗。但这些分层之间的界限非常模糊。我国的肝癌分期，则将中期肝癌分成了 CNLC IIa 期（2-3 枚肿瘤，其中一枚直径超过 3cm）和 IIb 期（肿瘤数目≥4），分别首选手术切除和 TACE 治疗。也有不少评分系统根据肿瘤负荷（肿瘤数目与最大肿瘤的直径之和）将中期肝癌做了分层，包括 up-to-7 标准和我国学者提出的 6-and-12 标准，等等。
近年来，系统治疗的疗效越来越好，那是否可以挑战 TACE 成为中期肝癌的标准治疗呢？这项叫做 ABC-HCC 的国际多中心研究，主要在欧洲、澳洲和日本的开展，将不适合手术切除但适合 TACE 的中期肝癌和合并远端门静脉分支癌栓（Vp1-2）的部分晚期肝癌按照 1:1 的比例，随机接受阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（T+A 方案）系统治疗 或 TACE 治疗（包括传统的碘油 TACE 和药物洗脱微球 TACE）。
研究选择的终点比较新颖，叫做“至治疗方案失败时间（time to failure of treatment strategy，TTFS）”。对于系统治疗组，影像学进展为治疗失败；对于 TACE 组，影像学进展或疾病稳定也是治疗失败。此外，符合其他条件也被认为治疗失败，包括：失去临床获益（关键部位的肿瘤进展、疾病进展导致新发的症状或体征，或 ECOG 体能评分下降、研究者判断失去临床获益）、不可耐受的毒性、肝功能恶化、其他原因导致的治疗不再适用。
研究计划入组 320 例受试者，目前入组还没有完成，这次公布的结果是第一次期中分析的结果，是在发生了 85 个 TTFS 事件时进行的。因为研究样本量偏小，两组的多项基线特征不太均衡，但两组的病情也各有轻重。
此次期中分析时，T+A 组显示出了更多的 TTFS 获益（14.6 vs 9.5 月，HR=0.545，95%CI 0.359-0.826，P=0.0043）。T+A 组的治疗失败原因主要是疾病进展（37.9%）和不可耐受的毒性（8.0%）；TACE 组则为疾病进展（56.8%）和疾病稳定（6.2%）。
两种治疗的使用强度也明显不同，T+A 中位使用了 12 个周期，TACE 的中位治疗次数是 2 次。可惜的是，研究者没有透露 OS 这一关键次要终点的目前表现如何。
那根据这个初步结果，系统治疗能够替代 TACE 作为中期肝癌的标准治疗吗？目前还难下结论。 TTFS 这个终点选择存在较大问题，对 TACE 治疗组可能不太公平。例如 TACE 组的肿瘤稳定也被判断成治疗失败，而介入治疗界普遍认为出现了无法 TACE 治疗的病灶才认为是治疗失败（即 RECICL 标准的 unTACEable progression），更不用提疾病稳定了。另外，对于 T+A 组的患者，在治疗失败之后很难找到广泛认可的后线治疗，进展后生存时间可能较短；而 TACE 组在治疗失败后，除非出现肝功能恶化，无法耐受系统治疗的情况，还有多项系统治疗可以选择。因此，T+A 组的 TTFS 获益，可能不能转化成 OS 获益。
此外，该研究目前没有公布亚组分析的结果，也不确定哪种肿瘤负荷的患者更适合系统治疗或 TACE 治疗。我相信，系统治疗可能会 部分 取代 TACE，成为某些特征的中期肝癌患者的首选治疗（例如弥漫性、浸润性肝癌），但肯定不是全部。
2025-10-20 23:35:31
目前晚期肝细胞癌的标准一线治疗方案都是二联治疗，要么是靶向联合免疫治疗（抗血管生成靶向治疗+ PD-(L)1 抗体），要么是双免疫治疗（PD-(L)1 抗体 + CTLA-4 抗体）。这两种联合治疗方案的客观缓解率（ORR）20-36%，患者的中位生存期 16-24 月。把两者做一个组合，形成 “抗血管生成靶向治疗+ PD-(L)1 抗体 + CTLA-4 抗体”的三联治疗，似乎可能会进一步提高疗效。
这项在法国开展的 TRIPLET-HCC 研究是一项多中心的随机对照试验，评估的是阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（T+A 方案）基础上增加 CTLA-4 抗体伊匹木单抗治疗的有效性和安全性。该研究入组的未经系统治疗的晚期肝细胞癌患者，按照 1:1 的比例随机接受三联治疗（伊匹木单抗 1mg/kg（共使用 4 个周期）联合T+A 方案三联治疗 或者T+A 方案二联治疗。
该研究是一项 2-3 期研究。在 2 期研究部分设计了一个无效性终点。只有三联治疗组的 ORR≥35%（RECIST v1.1 标准），才进入 3 期研究部分。但在研究入组了共 226 例受试者时，因为三联治疗组的 ORR 没有达到这个界值，研究提前终止。
伊匹木单抗+T+A 三联组的 113 例患者中 34 例出现了肿瘤缓解，ORR 30.1%。T+A 组的表现跟历史水平相一致，ORR 为 27.4%。下表显示了其他短期疗效数据。
其他疗效数据方面，增加小剂量伊匹木单抗，也未能进一步改善患者的无进展生存期（PFS）或总生存期（OS）。
而不良反应方面，增加小剂量伊匹木单抗增加了不良反应。3-4 级治疗相关的不良事件（TRAE）分别为 44.2% 和 38.9%。治疗组出现了 5 例治疗相关的死亡事件，其中 2 例消化道出血（应该跟伊匹木单抗无直接关系）、1 例肝功能衰竭、1 例败血症和 1 例原因未知；对照组则没有出现治疗相关的死亡。
1+1+1 并没有大于 1+1，这让我很失望。看起来，将现有的抗肿瘤药物做简单的累加并不能有效改善疗效，反而带来了更多的不良反应。在国内，恒瑞公司也有一项相似的研究（CTR20243670）正在开展，比较的是 CTLA-4 抗体+PD-L1 抗体+贝伐珠单抗三联治疗 vs 信迪利单抗（PD-1 抗体）+贝伐珠单抗，但用药方式稍有区别。该研究的三联治疗组的 CTLA-4 抗体在首次给予大剂量治疗，后面是小剂量长周期维持。希望这种不能的给药方式能带来疗效的提升。
2025-10-20 23:33:25
目前，晚期肝癌的标准一线治疗已经成了靶向联合免疫（酪氨酸激酶抑制剂或贝伐珠单抗联合 PD-(L)1 抗体）或者双免疫治疗（PD-(L)1 抗体联合 CTLA-4 抗体）。其中，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（T+A 方案）是在全球范围内被认可的代表性治疗方案。如果要进一步提高晚期肝癌一线治疗的疗效，在现有治疗基础上增加新的抗肿瘤治疗是可行的办法。
前期的 Morpheus-Liver Ib/II 期研究中，在 T+A 基础上增加 tiragolumab，疗效可以进一步提高，而不良反应没有明显增加。Tiragolumab 是一种新的免疫检查点抑制剂，靶点是 TIGIT。罗氏公司将这个药物推进到了这项 III 期研究。
IMbrave152/SKYSCRAPER-14 是一项全球多中心的随机对照研究，也是第一项在以新的标准一线治疗作为对照的 III 期研究。但很可惜，如标题所述，研究结果是阴性的。
研究一共入组了 669 例未经系统治疗的晚期或不可切除肝细胞癌患者，按照 1:1 的比例随机接受 tiragolumab 联合 T+A 方案 或 安慰剂联合 T+A 方案 治疗。
入组的受试者中亚太地区患者占一半以上，乙肝相关肝癌占 45%，有 10% 的患者具有 Vp4 型癌栓。
研究采用的双主要终点设计。在中位随访 12.5 月后，研究者评估的无进展生存期（PFS）数据已经成熟。在 T+A 基础上增加 tiragolumab 未能改善 PFS（8.3 vs 8.2 月，HR=0.97，95%CI 0.8-1.2，P=0.7464）。两组的 PFS 生存曲线也看不到分离的趋势。
PFS 的亚组分析中，似乎甲胎蛋白超过 400ng/mL 的患者可能会获益。但因为这个药物已经被终止开发，也无法通过后续的研究来验证这点了。
总生存期（OS）是另一个主要研究终点。目前 OS 数据没有成熟，但已经有 35% 的受试者出现了事件，而 OS 也未观察到改善的趋势，HR=0.94（95%CI 0.7-1.2）。报告里没有展示生存曲线。
其他疗效数据方面，增加 tiragolumab 似乎带来了些许的短期疗效提升。两组的客观缓解率（ORR）分别为 29.9% 和 26.0%，中位缓解持续时间（DoR）分别为 15.0 和 13.2 月；疾病控制率（DCR）分别为 77.9% 和 74.9%。
增加 tiragolumab 增加了一些不良反应，3-4 级治疗相关不良事件（TRAE）分别为 41.3% 和 34.5%，治疗相关严重不良事件（SAE）分别为 21.1% 和 19.8%。
在前文“TIGIT 抗体：提升晚期肝癌疗效的新希望？”已经讨论过 TIGIT 抗体早期数据的存疑之处，主要是前期的 Morpheus-Liver 研究样本量过低、对照组的疗效数据远低于历史对照，等等。特别是百济神州同样靶点药物的 II 期研究（AdvanTIG-206 研究）样本量更大，但发现增加 TIGIT 抗体带来了更多的不良反应，但没有增加疗效，让 Morpheus-Liver 的研究数据更加可疑。使用随机对照的 II 期研究早期评估一个治疗方案的疗效，应该是目前的共识。从这个研究得到的最大的启发应该是，II 期研究质量同样重要，不可靠的 II 期研究可能会形成误导。
结合前面的 TRIPLET-HCC 研究，在 T+A 方案的基础上增加小剂量的 CTLA-4 抗体，也未能提高疗效。现在看来，晚期肝癌一线治疗可能会长久停留在靶向联合免疫治疗或者双免疫治疗时代，在短时间内，晚期患者的中位生存期也很难突破 2 年。
2025-09-14 12:47:20
在刚刚召开的 CSCO 年会上，LEAP-012 研究（中期为主的肝细胞癌：TACE+仑伐替尼+帕博利珠单抗 vs TACE+双安慰剂）公布了中国区患者的数据。主要借助中国区亚组的患者数据，这项联合治疗已经在国内获批上市，并且是同类方案中唯一获批的方案，因此这个亚组的结果值得额外关注。 我们中心的任正刚教授代表研究者报告了研究结果。
LEAP-012 研究入组的是不可切除的早期和中期肝癌患者，这些患者随机接受 TACE 联合仑伐替尼和帕博利珠单抗（“可乐组合”）或 TACE 联合安慰剂治疗。目前该研究的全文已经发表。 在全球人群中，TACE 基础上增加可乐组合，可显著延长无进展生存期（PFS）（主要研究终点之一）（14.6 vs 10.0 月，HR=0.66，95%CI 0.51-0.84，P=0.0002），同时客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）提高，疾病进展率（PD）降低。随访至 2024 年 1 月，另一项主要研究终点 OS 的结果还没有成熟，但已经出现了改善的趋势（HR=0.80，95%CI 0.57-1.11，P=0.087）。
此外，亚组分析中，肿瘤负荷相对较大（肿瘤数目+肿瘤最大径超过 6）的患者 OS 获益趋势更明显。这跟我们的预期相一致：肿瘤负荷较大的患者，在 TACE 进展之后可能会出现肝功能失代偿，从而失去后线治疗的机会，这部分患者可能更需要提前联合系统治疗，而不是等待 TACE 不获益之后再续贯系统治疗。
LEAP-012 研究中，中国患者的占比达到了 43.3%。中国的肝癌患者有一些特征不同于全球人群，中国肝癌患者绝大多数是乙肝感染，而乙肝相关肝癌可能从仑伐替尼（以索拉非尼作为参照）或从免疫治疗获益更多（以非病毒性肝炎相关肝癌作为参照）；中国患者肿瘤负荷也相对较大（在 TACE 进展后可能更容易失去后线治疗的机会）。
中国亚组中，208 名患者随机接受 TACE 联合可乐组合或 TACE 联合安慰剂治疗。第一次期中分析时，中位 PFS（RECIST v1.1 标准评估）显著改善（16.6 vs 6.5 月，HR=0.53，95% CI 0.37-0.75，名义的 P 值=0.0001）。这个结果比全球人群的结果略好（全球人群 HR=0.66）。
OS 也出现了明确的改善趋势（HR=0.58，95%CI 0.34-0.97，名义的 P 值=0.0169），两组的中位 OS 均未达到，3 年生存率分别为 64.8% 和 55.4%。 与之相对应，全球人群的 HR 值为 0.80。
在亚组分析中，肿瘤负荷超过 6 的患者也显示出了获益更多的趋势（HR=0.49，95%CI 0.25-0.95）。
下表是全球和中国区亚组患者的疗效对比，可以看出无论是长期还是短期疗效，中国人群的获益都更多一些。
安全性方面，与全球人群一致，联合可乐组合，G3-5 治疗相关 AE 发生率明显提高（分别为 70.5% 和 35.3%）。
对于中期肝癌患者，TACE 联合可乐组合是目前疾病控制率最高，疾病进展率最低的方案中，也已经在临床上被广泛应用，特别是用于不可切除肝癌患者的转化治疗和可切除患者的新辅助治疗。
介于目前的 OS 数据还没有成熟，中位 OS 数值还没有达到，期待该研究进一步随访的结果，主要是看 OS 的获益趋势能否进一步维持。
